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O potencial da Terapia Genética para tratamento da dor crônica

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A dor é um mecanismo biológico do corpo humano. Quando ocorre uma lesão, os sinais de dor propagam da área lesada, através de neurônios especializados equipados com canais de íons, até a medula espinhal e então para o cérebro. A dor geralmente se torna menos severa à medida que o corpo se recupera da lesão, entretanto, se esta persistir por um longo período de tempo é considerada como crônica. Este tipo de dor pode interferir na mobilidade, força e resistência de uma pessoa, tornando simples tarefas desafiadoras.

Segundo a Academia Americana de Medicina da Dor, 1,5 bilhões de pessoas em todo o mundo sofrem de dor crônica. Estima-se que mais de US$ 560 bilhões são gastos anualmente pelos americanos devido ao tratamento da dor, que inclui assistência médica, tratamentos de dependência e perda de produtividade.

Apesar da grande quantidade de pessoas que sofrem de dor, o número de opções eficazes é limitado. Os tratamentos geralmente incluem não-opióides como antiinflamatórios não-esteróides, glicocorticóides e paracetamol, ou injeções de esteróides epidurais. Porém, é comum que se recorra a opióides como solução, que podem trazer efeitos secundários prejudiciais, incluindo drogadição. Cerca de 21-29% dos pacientes que utilizam opióides fazem mau uso deles, levando a 9% destes a desenvolver um distúrbio de uso, eventualmente ocasionando em morte. 

Um novo estudo, ainda em prova de conceito, de uma equipe de pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) sugere que a terapia genética CRISPR pode ser uma alternativa promissora aos opióides para dor crônica. A investigação preliminar demonstrou uma menor sensibilidade à dor em ratos após reprimir temporariamente a atividade de um gene ligado a estados de dor.

 A tecnologia CRISPR é uma ferramenta para a edição de genomas. Ela permite que os pesquisadores alterem sequências de DNA e modifiquem a função do gene.  A tecnologia CRISPR é uma ferramenta para a edição de genomas. Ela permite que os pesquisadores alterem sequências de DNA e modifiquem a função do gene. No estudo em questão, a bioengenheira Ana Moreno trouxe uma versão do CRISPR que não corta o DNA, portanto, não há mudanças permanentes no genoma, mas o bloqueio da expressão dos genes alvo.

Através da literatura observou-se que o canal NaV poderia ter um potencial subconjunto de genes envolvidos com a fisiologia e patologia da dor. Chamado NaV1.7, o gene codifica especificamente uma proteína que é usada por neurônios transmissores de dor. Quando o NaV1.7 é superexpresso, há um extrema sensibilidade à dor, mas aqueles que não possuem cópias funcionais do gene tendem a não sentir dor de forma intensa. Ana ainda destaca que este gene está envolvido apenas na dor e não foram observados efeitos colaterais graves com esta mutação.

Para atingir melhor o alvo (NaV1.7), a equipe da UCSD pareou o CRISPR com a enzima Cas9 "morta", ou dCas9, que não corta o DNA, mas se liga a seu alvo genético e o funde com um domínio repressor chamado KRAB. O resultado foi a supressão temporária do gene. Em paralelo, os pesquisadores também conseguiram bons resultados com a ferramenta de edição genética ligada aos dedos de zinco, Os dedos de zinco são domínios proteicos que têm a propriedade de se ligarem ao DNA. CRISPRi-KRAB e ZF-KRAB mostram grande potencial por sua alta especificidade, capacidade de direcionar genes no nível do DNA e efeitos duradouros. 

A experiência foi realizada em ratos. Quando injetados, os tratamentos levaram ao alívio durável da dor crônica, como dor quimioterápica e inflamatória, de acordo com os resultados publicados na Science Translational Medicine. Os animais que receberam o sistema CRISPR/dCas9 ou a terapia com os dedos de zinco apresentaram limiares de dor mais altos do que os animais de controle. Eles eram mais lentos para retirar suas patas do calor e passavam menos tempo se preocupando com as patas afetadas após serem expostos a estímulos quentes. Uma análise genética confirmou a redução da expressão de NaV1.7.

Embora os tratamentos mediados pela terapia genética para dores severas sejam promissores, há vários desafios pela frente como o custo e logística de fabricação, o processo de regulação de medicamentos e até mesmo a melhor compreensão das respostas imunológicas.

Como próximos passos, os pesquisadores da UCSD pretendem avaliar a duração total do alívio da dor, o impacto da dosagem repetida e a eficácia das terapias genéticas em grandes animais. Os pesquisadores transformaram o estudo em uma startup chamada Navega Therapeutics e os testes em humanos estão previstos para cerca de dois anos.

 

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